Maggio 2023
NEWSLETTER
Newsletter 30
pensierocritico.eu
Focus della newsletter 30
Il focus di questa newsletter è la "longevità", infatti da qualche decennio sono in corso studi ed esperimenti su mammiferi (soprattutto topi) con cui i genetisti stanno cercando il 'segreto' della durata della vita umana. E sembra che l'abbiano individuato nell'epigenoma di ogni individuo. L'epigenoma è la nostra storia personale, tutto ciò che ci è successo nel tempo e nello spazio hanno agito su di noi, lasciando tracce visibili. Man mano che i tessuti di ogni individuo invecchiano si verifica una 'deriva epigenetica' che si ritiene essere un importante fattore che determina l'invecchiamento generale del corpo. La deriva consiste nel fatto che progressivamente diminuisce l'entità delle metilazioni che spegnevano determinate aree del DNA impedendone la traduzione e dando luogo ad effetti dannosi per le cellule. Secondo il medico Fabio Piccini (ma non solo lui): "L'indebolimento dei muscoli, miocardio compreso, la perdita di elasticità della cute, la rarefazione della matrice ossea, sono tutti effetti di queste modifiche". Studi recenti indicano che l'età della metilazione del DNA è un indicatore promettente per lo stato di salute e malattia. I medici sono convinti che si possa agire su tali fattori con farmaci specifici oggi allo studio. Queste azioni appartengono a un cambiamento epocale della medicina che si avvia a passare dal paradigma reattivo al 'paradigma predittivo' con il quale le malattie verranno scoperte prima che emergano i sintomi (nel DNA) e si possa agire preventivamente. Ad esempio Moderna e Pfizer hanno recentemente annunciato la disponibilità per il 2030 di un vaccino personalizzato per diversi tipi di cancro.
I temi trattati in questo numero sono:
- Longevità (secondo David Sinclair): Monitorare, Misurare, Risanare : L'invecchiamento è la causa principale della maggior parte delle sofferenze del pianeta e uccide 100.000 persone ogni giorno. Il Dr. David Sinclair ha proposto di ridefinire l'invecchiamento come una condizione medica e di affrontarlo come una malattia, dato che causa fragilità e spesso morte. La differenza principale è che le singole malattie si verificano in una minoranza e l'invecchiamento nella maggioranza. Affrontare l'invecchiamento da una prospettiva sanitaria preventiva nel corso della propria vita è un approccio più conveniente rispetto all'affrontare i sintomi acuti della malattia più tardi nella vita. Il sistema nervoso centrale è uno dei primi tessuti del corpo a perdere la capacità rigenerativa. Il gruppo del Dr. Sinclair ha dimostrato che l'espressione di 3 geni specifici nei topi ripristina i modelli di espressione genica giovanile e promuove la rigenerazione in seguito a lesioni da schiacciamento del nervo ottico e ripristina anche la vista in un modello murino di glaucoma. Il suo gruppo ha concluso che i vecchi tessuti conservano una registrazione fedele delle informazioni giovanili a cui è possibile accedere per l'inversione funzionale dell'età. Ciò significa che la giovinezza può essere "resettata" nel corpo usando la riprogrammazione epigenetica, modificando le cellule in un modo particolare in modo che il sistema nervoso centrale si comporti come se fosse di nuovo giovane. Il Dr. Sinclair ha co-fondato la TallyHealth, un'azienda biotecnologica che, avvalendosi delle competenze dei ricercatori del laboratorio di Sinclair, ha implementato una strategia di MONITORAGGIO 'individuale' dell'invecchiamento, basato sulla MISURA dell'età biologica. A tal fine ha creato il suo orologio di invecchiamento epigenetico basato sull'analisi della metilazione del DNA, analizzando circa 850.000 siti di metilazione del DNA per i biomarcatori dell'invecchiamento sano. I modelli di metilazione del DNA cambiano nel tempo e possono essere analizzati per misurare l'età biologica. Dopo aver misurato il primo scostamento tra età biologica ed età cronologica, vengono assunti dei nutraceutici [RISANAMENTO], formulati dai laboratori di Sinclair, e poi, periodicamente, vengono ri-misurati i miglioramenti individuali dell'età biologica su un'applicazione della TallyHealth.
- Medicina del futuro, Antiaging, Epigenetica e Biomarcatori: La medicina del futuro sta cambiando paradigma, abbandonando il paradigma reattivo per intraprendere quello predittivo. Questo processo è previsto si completi entro una decina d'anni e avverrà in parallelo con i processi antiaging, sull'onda della rivoluzione 'omica' e dello sviluppo di orologi epigenetici sempre più precisi. Per capire cosa succederà dobbiamo capire com'è fatto l'organismo umano, e quindi il fenotipo. In genetica, il fenotipo (dal greco antico φαίνω (phaínō) 'apparire, mostrare, risplendere', e τύπος (túpos) 'marchio, tipo') è l'insieme delle caratteristiche o tratti osservabili di un organismo. Il termine riguarda la morfologia dell'organismo (forma fisica e struttura), i suoi processi di sviluppo, le sue proprietà biochimiche e fisiologiche. Il fenotipo deriva da due fattori fondamentali: l'espressione del codice genetico dell'organismo (il suo genotipo) e l'influenza dei fattori ambientali. Entrambi i fattori possono interagire, influenzando ulteriormente il fenotipo. Il fenotipo di un organismo non comporterà solo le caratteristiche osservabili come la morfologia, ma includerà anche molecole e strutture come l'RNA e le proteine prodotte come codificate dai geni; questo è indicato come "fenotipo molecolare". La genetista Angela Brooks-Wilson scrive (2013): "L'ereditabilità dell'età alla morte in età adulta è di circa il 25%. L'epigenetica sta rapidamente emergendo come un aspetto critico dell'invecchiamento e della longevità." "Pheno" significa semplicemente "osservare" e deriva dalla stessa radice della parola "fenomeno". E quindi è una tipologia osservabile di un organismo, e può riferirsi a qualsiasi cosa, da un tratto comune, come l'altezza o il colore dei capelli, alla presenza o all'assenza di una malattia. Ma è importante ricordare che i fenotipi sono ugualmente, o talvolta anche più fortemente influenzati dagli effetti ambientali rispetto agli effetti genetici. Di solito non c'è una correlazione uno a uno tra un genotipo e un fenotipo, perchè ci sono quasi sempre influenze ambientali, quali, ad esempio, ciò che si mangia, quanto ci si esercita fisicamente, quanto si fuma, quanto alcol si beve, ecc. Tutte queste sono influenze ambientali che determineranno il fenotipo. dall’interazione con l’ambiente. La metabolomica è stata ideata nel 1970 da Arthur B. Robinson il quale, analizzando i modelli cromatografici "confusi" di urina di soggetti a cui era stata somministrata la Vitamina B6, si rese conto che centinaia o migliaia di costituenti chimici nell'urina contenevano informazioni molto utili. Dal 1971 Robinson ha fatto pubblicare altri diciannove elaborati sui modelli quantitativi degli umori corporei. Queste nuove metodologie basate sulla genetica, metabolomica e proteomica permettono di avere a disposizione un consistente numero di nuovi biomarker. Il loro utilizzo nella ricerca clinica è una realtà in atto, mentre l’uso nella pratica clinica è ancora parziale. considerato come "una caratteristica definita che è misurato come un indicatore di normali processi biologici, processi patogeni o risposte a un'esposizione o intervento”. Questa definizione, più chiara e concisa, definisce un biomarcatore specificandone le principali applicazioni senza inutili complessità o informazioni contraddittorie. Inoltre, per garantirne l'uso clinico, un buon biomarcatore dovrebbe essere misurato con elevata riproducibilità, presentare un rapporto segnale/rumore considerevole e, soprattutto, soddisfare la condizione di essere modificato in modo dinamico e affidabile con il progredire della condizione clinica. Inoltre, un biomarcatore dovrebbe essere accessibile per la sua rilevazione e misurazione, come nel caso di un parametro plasmatico o di un marcatore genetico, o essere rilevato mediante tecniche istologiche o di immagini/neuroimmagini ": La strada che verrà seguita dalla medicina del futuro, che sta transitando dal paradigma reattivo del passato a quello predittivo del futuro è indirizzata dalle 'omics'.
- La vita è un pranzo e la vecchiaia non ci rovinerà più la sua conclusione : "Siamo ancora seduti a tavola e non abbiamo intenzione di alzarci, vogliamo goderci anche il dessert". Con una delle sue asserzioni fulminanti, coniata sulla analogia che dice "la vita è un pranzo", Lidia Ravera invita i suoi simili, gli over 65, i grandi adulti come li chiama lei, a gustare l'ultima pietanza alla festa dell'orgoglio di essere riusciti a diventare vecchi, l'Age Pride. Riuscire a diventare vecchi - salvo poi maledire il fatto di esserlo - è una conquista recente dell'umanità. [questo è l'incipit dell'articolo di Francesca Rigotti che, sul Sole24Ore del 19 marzo 2023, presenta il libro di Lidia Ravera "Age Pride. Per liberarci dei pregiudizi sull'età"]. E già...diventare vecchi, in passato, presentava ancora dei problemi soprattutto a carico del 'corpo', che è sottoposto a una 'deriva epigenetica' fin dal primo anno di vita di un bambino. Ma OGGI, il rischio di malattie legate all'età può essere contrastato da 'strategie' che rallentano il ticchettio dell'orologio epigenetico. Nel corso della vita, il profilo di metilazione del DNA genomico di una persona (metiloma) è permanentemente alterato da molteplici fattori. La perdita di integrità del metiloma durante l'invecchiamento e il conseguente aumento del rischio di malattia si riflettono nell'aumento dell'età epigenetica, misurata dall'orologio epigenetico. Il rischio di malattie legate all'età potrebbe essere ridotto mediante strategie che riducano o invertano il tasso di invecchiamento epigenetico. A differenza di ieri, OGGI sappiamo che le 'esperienze' di vita modificano il nostro epigenoma via via che invecchiamo, in base a quel che mangiamo, beviamo, fumiamo, incontriamo nell'ambiente in termini di persone e stress psicologici conseguenti. La Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, scrive: "L’epigenetica studia come l’età e l’esposizione a fattori ambientali, tra cui agenti fisici e chimici, dieta, attività fisica, possono modificare l’espressione dei geni pur senza modificare la sequenza del DNA. I meccanismi epigenetici che possono modificare l’espressione dei geni sono diversi e in molti casi reversibili. Le caratteristiche epigenetiche si modificano nel corso della vita e possono essere trasmesse sia da una cellula che si duplica alle cellule figlie, sia dai genitori alla prole. L’epigenetica può influenzare il rischio di sviluppare molte malattie, incluso il cancro. L’insieme dei composti che possono modificare in modo epigenetico l’espressione dei geni (epigenoma) è oggi al centro di molte ricerche anche in oncologia. In passato si pensava che l’espressione dei geni (cioè il modo e la frequenza in cui l’informazione in essi contenuta viene letta e tradotta in proteine) fosse determinata esclusivamente dalla sequenza dei geni stessi e di parti contigue, “scritte” nel DNA. Oggi sappiamo che a tale espressione contribuiscono molti meccanismi e molecole, tra cui quelli epigenetici. In greco il prefisso “epi” significa “sopra”. Di conseguenza il termine “epigenetica” indica qualcosa che si colloca al di “sopra” dei geni, e dunque del DNA e della sequenza di basi azotate di cui è composto. Nell’insieme i cambiamenti epigenetici nella regolazione dell’espressione dei geni possono determinare una modifica del fenotipo di una cellula, un tessuto, un organismo (ciò che vediamo come risultato dell’espressione dei geni), senza che sia per questo modificato il genotipo (la sequenza del DNA dei nostri geni). Con una metafora attinta dalla lingua scritta, possiamo considerare le modifiche epigenetiche sulla sequenza di DNA come gli accenti posti sulle parole: non cambiano la sequenza di lettere di cui è fatta la parola, ma il modo in cui questa viene pronunciata e dunque compresa. L’epigenetica può influenzare la regolazione dell’espressione genica con diversi meccanismi, ma tre sono le vie più note e studiate attraverso le quali agisce: la metilazione del DNA, la modifica degli istoni e l’azione degli RNA non codificanti. La metilazione del DNA consiste nell’aggiunta di un gruppo chimico (metile, formula -CH3) in punti specifici del DNA. In genere la metilazione blocca l’espressione del gene e di fatto lo inattiva, per esempio impedendo ad apposite proteine di trascrivere il DNA. Il processo opposto, ovvero la rimozione del gruppo metile, è detto demetilazione e, in genere, può portare a riattivare un gene, permettendone l’espressione. L’epigenoma è l’insieme di tutte le molecole che rendono possibili i cambiamenti epigenetici presenti nell’organismo." La ricercatrice biologica Anna Reale e i suoi colleghi (vedi bibliografia 2022) scrivono: "Gli “orologi epigenetici”, traducono il profilo di metilazione genomica in una “età epigenetica”. L'età epigenetica non solo stima l'età cronologica, ma può anche prevedere il rischio di malattie croniche e mortalità. Si ritiene che l'età epigenetica sia una delle metriche più accurate dell'età biologica". Al fine di invertire l'età epigenetica (o biologica) ricercatori hanno individuato i seguenti metodi: (1) PARABIOSI ETEROCRONICA [infusioni di sangue giovane in organismi vecchi], (2) RESTRIZIONE CALORICA [la restrizione dietetica abbassa i livelli di biomarcatori sistemici dell'invecchiamento e anche molteplici fattori di rischio di cancro e malattie cardiovascolari in individui sani], (3) RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE [trasferimento nucleare di cellule somatiche (SCNT) e creazione di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC)], (4) FATTORI AMBIENTALI [l'azione dell'ambiente sulla variazione dell'orologio epigenetico sembra prevalere su quella dei fattori genetici]. L'epigenoma è la nostra storia personale, tutto ciò che ci è successo nel tempo e nello spazio hanno agito su di noi, lasciando tracce visibili. Se il nostro pranzo è stato cattivo è una nostra responsabilità. Se abbiamo condotto una vita sregolata e adesso vogliamo recuperare i nostri errori è oggi (in parte) possibile.
- Ringiovanimento cellulare con il NAD+: Esistono, per ogni persona, due tipi di età: l'età cronologica, che è il numero di anni vissuti, e l'età biologica, che è influenzata dai nostri geni, dallo stile di vita, dal comportamento, dall'ambiente e da altri fattori. L'età biologica è la misura della vera età ed è la caratteristica più biologicamente rilevante, in quanto strettamente correlata con la mortalità e con lo stato di salute. L'immunologo Alberto Mantovani, riguardo al fenomeno della senescenza cellulare scrive: "Il progredire dell'età causa diversi cambiamenti che portano via via a un rallentamento delle funzioni fisiologiche. Muta per esempio il nostro metabolismo: così diventiamo più suscettibili al freddo. La parola metabolismo deriva dal greco e significa cambiamento, trasformazione. Il metabolismo è l'insieme di tutti i processi biochimici che avvengono nel nostro organismo e sono finalizzati a ricavare energia dagli alimenti, per lo svolgimento dei processi vitali. Qualcosa di molto simile accade alle nostre cellule. Anche loro invecchiano e, infine, muoiono. Ogni giorno nel nostro organismo ne muoiono circa 50-70 miliardi. Durante l'invecchiamento, inoltre, a livello del nostro DNA si acculano diverse mutazioni, che costituiscono uno dei motivi dell'aumento dell'incidenza di tumori con il progredire dell'età." L'epidemia di Covid-19 ha evidenziato l'esistenza diffusa di morbilità cardiovascolari negli anziani che è stata trasformata in mortalità dal virus. Tutti fattori che si sarebbero probabilmente potuti ridurre migliorando la funzione immunitaria con un'integrazione precoce di "Nicotinamide Riboside". Infatti la morbilità degli anziani è prevalentemente dovuta "cambiamenti avversi alle arterie, compreso l'irrigidimento dell'aorta, e all'aumento della pressione sanguigna sistolica." Tutti fattori riconducibili, insieme ad altri, alla riduzione della molecola nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) che avviene con l'invecchiamento. Le ricerche per aumentare la longevità umana sono in corso da qualche decennio ed hanno subito un'accelerazione negli USA. Esse stanno già dando dei risultati, ad esempio da una ricerca, guidata dal fisiologo Christopher Martens emerge: "L'età avanzata è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari (CVD), che rimane la principale causa di morbilità e mortalità nelle società industriali e postindustriali. La recente identificazione di diversi meccanismi molecolari chiave responsabili della longevità mediata da restrizione calorica (CR) negli organismi modello ha portato a un'entusiasmante ricerca di interventi "CR-mimetici" per migliorare le funzioni cardiovascolari e altre funzioni fisiologiche con l'invecchiamento. A questo proposito, la nicotinamide adenina dinucleotide (NAD +) è emersa come molecola di segnalazione critica e substrato essenziale per le sirtuine, una classe di enzimi che mediano molti degli effetti benefici della CR negli organismi modello, incluso il mantenimento della funzione cardiovascolare. Da questa ricerca sperimentale è dunque emersa la possibilità di ottenere i benefici del digiuno alla longevità semplicemente assumendo oralmente come integratore cellulare la nicotinamide riboside che aumenta i livelli di NAD+ riportandoli ai valori dell'adolescenza. I biologi Mario Mehmel, Nina Jovanovic e Urs Spitz hanno condotto uno studio sulle prospettive terapeutiche del Nicotinamide Riboside nelle cui conclusioni scrivono: "Notevoli scoperte riguardanti numerosi effetti benefici sulla salute della Nicotinamide Riboside negli studi preclinici potrebbero finalmente culminare in una svolta e consentire il trattamento di un gran numero di disturbi metabolici e neurodegenerativi. Gli effetti della NR sono attualmente oggetto di studio in un numero significativo di studi clinici, compresa la ricerca su diverse malattie cardiovascolari, funzioni neuronali e cognitive, disturbi metabolici, lesioni muscolari e renali, invecchiamento, chemioterapia." Quindi non ci resta che attendere.