La fosforilazione ossidativa è il processo centrale del metabolismo energetico di tutti gli organismi aerobi con cui si sintetizza gran parte dell’ATP necessario ai processi vitali. Negli eucarioti la fosforilazione ossidativa avviene nei mitocondri. La degradazione dei carboidrati, acidi grassi ed amminoacidi produce coenzimi ridotti (NADH e FADH₂), ricchi di energia. NADH e FADH₂ a livello della membrana mitocondriale interna, cedono gli elettroni ad una catena di trasporto di elettroni che ha come accettore finale l’ossigeno atmosferico che viene ridotto ad H₂O (respirazione cellulare). Durante tale processo parte dell’energia contenuta nei coenzimi ridotti è utilizzata per la sintesi di ATP a partire da ADP e P_i. [Nota: ATP -adenosina trifosfato è la molecola che porta l'energia dove serve]

Il NAD +, il metabolita essenziale coinvolto in molteplici reazioni quali la regolazione del metabolismo cellulare, la produzione di energia, la riparazione del DNA, la mitofagia e l'autofagia, l'infiammazione e la funzione neuronale, è stato oggetto di intense ricerche nel campo dell'invecchiamento e delle malattie nel corso degli anni ultimo decennio. I livelli di NAD + diminuiscono con l’invecchiamento e in alcune malattie legate all’età, e la riduzione del NAD influisce su tutti i segni distintivi dell’invecchiamento. Qui presentiamo una panoramica della scoperta del NAD+, dei percorsi cellulari di produzione e consumo del NAD +, e discutiamo di come gli squilibri nel tasso di produzione e nella richiesta cellulare di NAD + probabilmente contribuiscono all’invecchiamento e alle malattie legate all’età, inclusa la neurodegenerazione. Studi preclinici hanno rivelato un grande potenziale per i precursori NAD + nella promozione di un invecchiamento sano e nel miglioramento della neurodegenerazione. Ciò ha portato all’avvio di numerosi studi clinici con precursori NAD + per trattare l’invecchiamento accelerato, le disfunzioni associate all’età e malattie tra cui l’Alzheimer e il Parkinson. L’integrazione di NAD ha un grande potenziale futuro dal punto di vista clinico e questi studi forniranno anche informazioni sui meccanismi dell’invecchiamento.

La ricerca sulla biologia del NAD + ha acquisito slancio, fornendo molte informazioni critiche sulla patogenesi del declino funzionale e delle malattie associate all'età. In particolare, due intermedi chiave NAD + , nicotinamide riboside (NR) e nicotinamide mononucleotide (NMN), sono stati ampiamente studiati negli ultimi anni. L'integrazione di questi intermedi NAD + ha mostrato effetti preventivi e terapeutici, migliorando le patofisiologie associate all'età e le condizioni della malattia. Sebbene la farmacocinetica e il destino metabolico di NMN e NR siano ancora oggetto di indagini approfondite, questi intermedi NAD + possono mostrare un comportamento distinto e il loro destino sembra dipendere dalla distribuzione tissutale e dai livelli di espressione di NAD+ enzimi biosintetici, nucleotidasi e trasportatori presunti per ciascuno. È stato proposto un concetto completo che collega il metabolismo NAD + al controllo dell'invecchiamento e della longevità nei mammiferi e ora è pronta la fase per verificare se questi entusiasmanti risultati preclinici possono essere tradotti per migliorare la salute umana.

NAD + è stato originariamente scoperto da Harden e Young nel 1906 come fattore che potrebbe aumentare la velocità di fermentazione negli estratti di lievito (Harden e Young, 1906). Negli anni successivi, NAD+ è stato determinato come nucleotide da von Euler-Chelpin e per svolgere un ruolo nelle reazioni redox da Warburg (Berger et al., 2004). Elvehjem ha dimostrato che la nicotinamide è in grado di prevenire la pellagra canina (una malattia da deficit di NAD +) contribuendo alla biosintesi di NAD + (Elvehjem, 1949), portando alla designazione finale dei precursori classici del NAD + nicotinamide e acido nicotinico come "vitamina B3".

L'ipotalamo è la regione del cervello che è principalmente responsabile della regolazione dell'omeostasi energetica e del peso corporeo. I neuroni ipotalamici monitorano continuamente lo stato energetico del corpo e modulano il comportamento alimentare e il dispendio energetico (EE) per raggiungere l'omeostasi energetica. Il nucleo arcuato (ARC) dell'ipotalamo è anatomicamente adiacente all'eminenza mediana, uno degli organi circumventricolari difettosi della barriera ematoencefalica. Pertanto, l'ARC è una struttura ipotalamica che per prima cosa rileva i segnali metabolici periferici forniti attraverso la circolazione sistemica. [...]  Gli studi mirati alla biologia del NAD + ipotalamico hanno rivelato benefici terapeutici in termini di inversione della disfunzione ipotalamica che si verifica durante la progressione dell'invecchiamento e dell'obesità indotta dalla dieta, nonché nel promuovere un invecchiamento sano. Va notato che l'integrazione esogena dei precursori NAD + NMN e NR, e lo stesso NAD +, recuperano efficacemente la carenza di NAD + nell'ipotalamo nei roditori.

L' alterazione della biologia NAD+ nei neuroni ipotalamici porta all'interruzione del metabolismo energetico/glucosio e dei ritmi circadiani osservati negli esseri umani e nei roditori obesi o anziani. AGRP: proteina correlata all'agouti , ARC: nucleo arcuato, NAD + : nicotinammide adenina dinucleotide, NPY: neuropeptide Y, POMC: proopiomelanocortina, SCN: nucleo soprachiasmatico, SF1: fattore steroidogenico-1 e VMH: ipotalamo ventromediale.

L'età avanzata è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari (CVD), che rimane la principale causa di morbilità e mortalità nelle società industriali e postindustriali. L'aumento del rischio di CVD con l'invecchiamento è determinato in gran parte da cambiamenti avversi alle arterie, compreso l'irrigidimento dell'aorta, e dall'aumento della pressione sanguigna sistolica. Pertanto, gli interventi progettati per abbassare la pressione sanguigna e/o migliorare la funzione arteriosa sono promettenti per la prevenzione delle malattie cardiovascolari legate all'età. La restrizione calorica cronica (CR) previene lo sviluppo di disfunzione arteriosa e aumenta la pressione sanguigna con l'invecchiamento nei roditori e abbassa la rigidità arteriosa e la pressione sanguigna negli adulti di mezza età e negli anziani in sovrappeso e obesi. Nonostante i numerosi benefici per la salute, l'aderenza alla CR cronica rimane scarsa e forse anche pericolosa negli anziani di peso normale. Pertanto, vi è una necessità fondamentale di stabilire alternative pratiche e sicure alla CR regolare per migliorare la funzione cardiovascolare e la salute con l'invecchiamento negli esseri umani. La recente identificazione di diversi meccanismi molecolari chiave responsabili della longevità mediata da CR negli organismi modello ha portato a un'entusiasmante ricerca di interventi "CR-mimetici" per migliorare le funzioni cardiovascolari e altre funzioni fisiologiche con l'invecchiamento. A questo proposito, la nicotinamide adenina dinucleotide (NAD ⁺) è emersa come molecola di segnalazione critica e substrato essenziale per le sirtuine, una classe di enzimi che mediano molti degli effetti benefici della CR negli organismi modello, incluso il mantenimento della funzione cardiovascolare. Inoltre, è stato dimostrato che la CR aumenta i livelli di NAD ⁺ nei modelli pre-clinici. La biodisponibilità cellulare del NAD ⁺ e dei relativi metaboliti diminuisce negli animali e nell'uomo durante il normale invecchiamento e può contribuire all'invecchiamento fisiologico riducendo l'attività della sirtuina. L'integrazione orale con uno dei metaboliti NAD +, nicotinamide mononucleotide (NMN) o nicotinamide riboside (NR), aumenta i livelli di NAD + e migliora molteplici funzioni fisiologiche nei modelli animali. Infatti, abbiamo recentemente dimostrato che l'integrazione di NMN nell'acqua potabile ha migliorato la funzione cardiovascolare nei topi anziani. Il risultato principale di questo studio è che la supplementazione orale cronica con 1000 mg al giorno di NR è una strategia ben tollerata ed efficace per stimolare il metabolismo NAD + in esseri umani sani di mezza età e anziani. E' possibile che l'integrazione di NR cronica possa migliorare la funzione metabolica in gruppi che consumano diete malsane e/o hanno disturbi metabolici come obesità, diabete e/o sindrome metabolica. È anche importante notare che sebbene NR sia attualmente disponibile come integratore alimentare con il nome commerciale NIAGEN ®(ChromaDex, Inc.), la dose testata nel presente studio supera la dose raccomandata dall'etichetta e deve essere considerata sperimentale fino a quando non sarà possibile eseguire ulteriori lavori per confermare la sicurezza e l'efficacia di dosi più elevate per l'uso da parte della popolazione generale.

Molti segni distintivi sono condivisi dall'invecchiamento fisiologico e dalla patogenesi del cancro. Proponiamo che la risposta cellulare a queste perturbazioni metaboliche determini probabilmente se le cellule seguono il percorso di invecchiamento verso la senescenza e l'apoptosi o avviano la proliferazione incontrollata e la tumorigenesi. Con NAD + come metabolita centrale che collega questi processi cellulari, ci concentriamo sui ruoli della regolazione bioenergetica e redox di diverse specie di NAD + .

• Stress e carico allostatico
• Vulnerabilità e resilienza

Pagina aggiornata il 20 maggio 2024