L'ex professore di Yale Morgan Levine, che ora è con Altos Labs, è una delle massime autorità sugli orologi di metilazione e l'abbiamo intervistato sull'argomento. Il suo gruppo ha inventato l'orologio avanzato PhenoAge insieme a un metodo per ridurre la variabilità degli orologi esistenti tramite l'analisi delle componenti principali. In questo nuovo documento di prestampa, Morgan e i suoi coautori descrivono Systems Age, un orologio in lavorazione da un po' di tempo. Questo orologio ha lo scopo di discernere tra diversi modelli di invecchiamento. I ricercatori descrivono diversi livelli di eterogeneità nell'invecchiamento. La prima e ovvia è la differenza nell'invecchiamento dell'intero corpo tra gli individui: le persone che hanno la stessa età cronologica differiscono nella loro età biologica misurata dagli odierni orologi di metilazione. Tuttavia, ci sono anche livelli più fondamentali. Gli elementi subcellulari, le cellule, i tessuti, gli organi e i sistemi invecchiano in modo diverso, il che crea sottotipi di invecchiamento distintivi. Systems Age funziona su questi livelli inferiori, catturando le differenze interpersonali in maggiore dettaglio. "Due individui possono avere diversi profili di metilazione del DNA che producono la stessa identica età epigenetica calcolata dagli orologi epigenetici basati sul sangue", spiegano i ricercatori, "eppure potrebbero deteriorarsi fisiologicamente in sistemi completamente diversi". Tenere conto di queste differenze può essere estremamente utile per la ricerca sull'invecchiamento, nonché per la prevenzione, il rilevamento e il trattamento personalizzati.

Gli orologi epigenetici mostrano robuste correlazioni di età e possono essere applicati universalmente a quasi tutti i tessuti o biofluidi. Tuttavia, gli orologi esistenti forniscono solo un singolo valore inteso a rappresentare l'età prevista o il tasso di invecchiamento nell'organo o nel biofluido da cui è stato prelevato il campione di DNA. Questo nonostante sappiamo che non tutte le cellule, i tessuti o persino gli organi del nostro corpo invecchiano alla stessa velocità. Ad oggi, l'unico modo per valutare l'invecchiamento differenziale tra i sistemi di organi utilizzando orologi epigenetici è stato quello di prelevare biopsie e quindi profilare ciascun organo individualmente. Per risolvere questo problema, abbiamo sviluppato più nuovi orologi di metilazione basati su sistemi che, se valutati nel sangue utilizzando un singolo campione di DNA e analisi, catturano l'invecchiamento in distinti sistemi fisiologici.

Diverse teorie sono state proposte per spiegare il meccanismo alla base dell'invecchiamento e la sua connessione con la malattia. Sebbene nessuna teoria sia stata definitivamente dimostrata, prove crescenti suggeriscono che un cambiamento delle informazioni epigenetiche nel tempo potrebbe essere alla base del deterioramento cellulare associato all'età ( Horvath e Raj, 2018 , Liu e Zhu, 2021 , Lopez-Otin et al., 2013 ). In realtà, ora ci sono ampie prove che le variazioni epigenetiche sono regolatori ubiquitari del processo di invecchiamento in vari organismi. Gli studi isogenici negli animali hanno collegato i cambiamenti epigenetici con i fenotipi dell'invecchiamento e la durata della vita ( Jin et al., 2019 , Kucharski et al., 2008 , Treviño et al., 2020 ). Lo stato epigenetico cellulare deriva da un'interazione dinamica tra diversi componenti, di cui la metilazione del DNA (DNAm) è solo uno e sono incluse anche le varianti istoniche e le modifiche post-traduzionali dell'istone (PTM). Tuttavia, il DNAm è la modificazione epigenetica in cui la conoscenza del suo legame con l'invecchiamento è la più avanzata (Ciccarone et al., 2018, Zampieri et al., 2015). Infatti, il DNAm è attualmente il marcatore molecolare più promettente per monitorare l'invecchiamento e prevedere l'aspettativa di vita negli esseri umani. Ciò è particolarmente rafforzato dal recente sviluppo di stimatori dell'età biologica basati sul DNAm, i cosiddetti orologi epigenetici (Bell et al., 2019, Horvath e Raj, 2018, Liu e Zhu, 2021). Questi orologi stanno emergendo non solo come metriche semplici e utili per monitorare accuratamente l'invecchiamento e i relativi esiti di salute, ma anche un mezzo per valutare l'efficacia degli interventi che attenuano l'invecchiamento modificando l' epigenoma. Il DNAm è un marchio epigenetico, presente praticamente in tutti i regni eucariotici, ed è funzionalmente associato al modello di espressione genica e allo sviluppo dell'organismo (Aliaga et al., 2019 , Skinner, 2011). In questo processo biologico, i gruppi metilici vengono trasferiti alla posizione C-5 delle citosine del DNA , culminando nella sintesi di 5-metilcitosina (5mC) nei dinucleotidi CpG palindromi (siti CG) (Greenberg e Bourc'his, 2019). Nonostante formino una piccola frazione dell'intero genoma dei mammiferi (<2%), le regioni ricche di siti CG di circa 1 kb, le cosiddette isole CpG , sono strettamente incorporate in oltre i due terzi dei promotori genici dei mammiferi annotati. Attraverso i 28 milioni di siti CG del genoma umano, circa il 60-80% è costantemente metilato nelle cellule somatiche , mentre il pezzo residuo delle posizioni del genoma CG comprende citosine non metilate (Edwards et al., 2010 , Illingworth et al., 2010). [...] Da un punto di vista evolutivo, il meccanismo della metilazione della citosina non si trova in molti eucarioti, inclusi diversi animali come Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans. Il DNAm dei mammiferi è determinato e configurato in tre fasi distinte: costituzione ( de novo DNAm), mantenimento e rimozione di 5mC (Li e Zhang, 2014).

Le prove dagli esseri umani sono state raccolte durante l'intera durata della vita. Studi longitudinali su bambini piccoli hanno dimostrato che i livelli di 5mC cambiano già nel primo anno di vita (Martino et al., 2011). Il DNAm inizia anche a divergere molto presto nei gemelli monozigoti ( Martino et al., 2013, Martino et al., 2011). Significativamente, le differenze di DNAm tra i gemelli monozigoti diventano ancora più pronunciate man mano che invecchiano, in particolare nei gemelli che hanno abitudini diverse e vivevano separati l'uno dall'altro (Fraga et al., 2005 Tan et al., 2016). Ciò supporta chiaramente la teoria secondo cui i modelli DNAm associati all'invecchiamento possono derivare dall'interazione tra l'ambiente e i modelli genetici. Questo fenomeno di divergenza epigenetica è definito "deriva epigenetica", secondo cui l'invecchiamento si traduce in una ridotta stabilità epigenetica. Ciò si manifesta con un graduale allontanamento del genoma da un profilo DNAm di base condiviso e con una maggiore variabilità epigenetica interindividuale (Fraga et al., 2005, Issa, 2014, Jones et al., 2015,Tan et al., 2016)

Una dieta di alta qualità è uno dei fattori modificabili che possono comportare una più lenta accelerazione dell'invecchiamento epigenetico e portare a una durata di vita più lunga e più sana, anche in individui con uno stile di vita malsano (ad esempio fumatori o individui sedentari). [...] Oltre ai fattori dietetici, è stato riscontrato che una ridotta accelerazione dell'età epigenetica è associata a una maggiore attività fisica in più studi. [...] Un possibile effetto riducente sull'accelerazione epigenetica dell'età si estende anche ai fattori sociali. Un'associazione inversa tra l'accelerazione epigenetica dell'età e il livello di istruzione è ricorrente in più studi. [...] Di questi, i risultati di Fiorito, (Fiorito et al. (2019) sono particolarmente promettenti in quanto confermano le osservazioni precedenti in un campione molto ampio di coorti e paesi. Sebbene il livello di istruzione possa essere considerato un fattore ambientale biologicamente distante dalla metilazione del DNA, l'impatto dell'istruzione sull'accelerazione dell'età epigenetica era paragonabile e indipendente da altri fattori legati allo stile di vita come il fumo, il BMI, l'alcol e l'attività fisica. Ciò suggerirebbe che si può ottenere un vantaggio di invecchiamento epigenetico sfruttando l'istruzione al di là di altri fattori ambientali/stile di vita modificabili. Un ulteriore supporto a questa ipotesi viene da studi che suggeriscono che gli individui che hanno sperimentato un miglioramento del contesto sociale e del livello di istruzione per tutta la vita, in particolare durante la prima infanzia, hanno tassi di invecchiamento epigenetico più lenti (Austin et al., 2018, Fiorito et al., 2017, Gomez-Verjan et al., 2021, Hughes et al., 2018). Questo possibile effetto anti-invecchiamento dei fattori ambientali è supportato anche da recenti analisi trasversali delle popolazioni migranti. Una sorprendente riduzione dell'età epigenetica corrisponde al miglioramento del contesto ambientale e alla transizione sanitaria che di solito sono conseguenti alla migrazione (Chilunga et al., 2021, Horvath et al., 2016). In effetti, la migrazione da un paese a basso reddito a uno ad alto reddito è associata a cambiamenti in molteplici fattori ambientali, tra cui lo stile di vita e un migliore accesso ai servizi sanitari. Secondo il cosiddetto "effetto migrante sano" (Wallace et al., 2019), questi cambiamenti ambientali spiegano il miglioramento dello stato di salute e il vantaggio in termini di mortalità degli individui migranti rispetto ai non migranti. [...] Tutto sommato, i risultati di questi studi suggeriscono che i livelli e i tassi di cambiamento delle traiettorie di salute durante la vita e la vecchiaia possono essere modificati da una combinazione di fattori ambientali correlati alla salute, tra cui abitudini alimentari, fattori comportamentali (ad es. e fattori sociali contestuali (ad es. istruzione e partecipazione sociale), che possono rallentare l'invecchiamento epigenetico. Uno studio longitudinale su un'ampia coorte di anziani mostra che l'associazione tra età di metilazione del DNA e molti fenotipi (inclusi i fenotipi del sangue, fisici, cognitivi e dello stile di vita, nonché la mortalità) dipende in gran parte sia dall'abilità cognitiva generale misurata all'età di 11 anni e il numero di anni di istruzione. Infatti, l'aggiustamento per le capacità cognitive all'età di 11 anni ha attenuato la maggior parte delle associazioni trasversali riscontrate in età avanzata (Stevenson et al., 2019).

"Sappiamo che questi orologi epigenetici sono estremamente accurati nel correlare all'età cronologica, ma non sono bravi a riflettere le capacità funzionali, in particolare nei più giovani", afferma. “Ci sono stati molti studi che dimostrano che un’età epigenetica inferiore non è collegata ad alcun miglioramento nelle misure funzionali come l’idoneità cardiorespiratoria, la velocità di camminata e la forza muscolare. Quindi la tua età epigenetica non riflette quanto giovane ti senti effettivamente e potrebbe non riflettere le capacità fisiche e cognitive del tuo corpo. “Ci sono molti dati che suggeriscono che le persone che si sentono più giovani vivono più a lungo e abbiamo ritenuto che fosse importante riflettere questa correlazione in un calcolo. Questo è il divario che abbiamo identificato nell’attuale panorama dell’orologio biologico”. [...] "Man mano che riduci la tua età funzionale, man mano che migliori la tua funzionalità fisica, vogliamo un orologio che possa rifletterlo", afferma Cooney. "E volevamo anche un orologio che riflettesse la tua esperienza vissuta, in modo che le persone che balzano fuori dal letto la mattina e si sentono benissimo possano poi guardare il loro orologio e vedere qualcosa che rifletta effettivamente come si sentono." Il concetto di età funzionale è già ben compreso nel campo dell’assistenza agli anziani, ma Zest mira a renderlo rilevante per un gruppo demografico molto più giovane. "Ho lavorato nel settore dell'assistenza agli anziani e molte misure sono estremamente interessanti, ma non sono rilevanti per la popolazione più giovane", afferma Cooney. "Abbiamo molte ricerche finanziate dal governo sulla misurazione della fragilità, ma misurare la funzionalità fisica nella popolazione più giovane non è qualcosa che abbia mai avuto bisogno di essere studiato o finanziato come parte di un progetto di ricerca." Al centro dell’algoritmo di Zest ci sono biomarcatori digitali, funzionali e sanguigni che, secondo Cooney, sono “pratici, olistici, funzionali e riflettono l’esperienza vissuta”. "I biomarcatori del sangue che abbiamo selezionato sono quelli che hanno dimostrato più e più volte di essere molto ben correlati alla durata della salute e della vita", afferma. Questi includono marcatori consolidati del pannello sanguigno come HDL, LDL, albumina, CRP per l'infiammazione, glucosio e HbA1c per il metabolismo del glucosio e ormoni come estrogeni, testosterone, SHBG e DHEAS. I biomarcatori digitali raccolti come parte del calcolo dell'età funzionale di Zest includono elementi come VO2max, variabilità della frequenza cardiaca e qualità del sonno. [...] L'algoritmo AI di Zest confronta quindi tutte le misurazioni con valori di riferimento e fattori corrispondenti all'età nella tua età cronologica per fornire una stima dell'età funzionale, che, afferma Cooney, "riflette le tue prestazioni fisiche e cognitive nella tua vita quotidiana .”

• Catherine Roberts (2021), Read This Before You Buy a Genetic Testing Kit - Consumer reports

• Arkadi Mazin (2023), New System-Specific Epigenetic Clocks Revealed - Lifespan.io

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• Wilfred Chan (2022), Real age versus biological age: the startups revealing how old we really are - The Guardian
• Danny Sullivan (2023), Measuring longevity: Making the case for functional age - Longevity.Technology
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Pagina aggiornata il 13 settembre 2023